[研究]为手术干预提供依据 成人出血型烟雾病自然病史研究 | 刘兴炬 康帅 张东 王嵘 张岩 张谦 赵继宗

成人出血型烟雾病自然病史研究

作者：刘兴炬,康帅,张东,王嵘,张岩,张谦,赵继宗；作者单位：首都医科大学附属北京 天坛医院神经外科;国 家神经系统疾病临床研 究中心;北京脑重大疾 病研究院脑卒中研究所；发表在中国卒中杂志 2017年11月第12卷第11期

摘要:
目的： 探讨成人出血型烟雾病的长期自然病史及预后相关危险因素。

方法： 回顾性分析115例成人(>17岁)出血型烟雾病患者临床资料,对其中40例行保守治疗患者进 行长期随访,主要观察指标为新发脑出血和死亡事件。

结果： 40例保守治疗的患者中有6例失访,34例累计随访398.7年,平均随访(11.7±4.6)年,15例(44.1%)出现21次脑再出血,平均每年出血率5.3%。5例(33.3%)死于再出血,4例有严重后遗症[改 良Rankin评分(modified RankinScale,mRS)≥3]。年再出血率前5年为2.6%,10年后为7.9%。年龄大于 35岁的患者再出血风险高于年龄低于35岁者[风险比(hazard ratio,HR)2.8,95%可信区间(confidenceinterval,CI)1.1~7.7,P=0.04]。患者性别、出血部位、数字减影血管造影(digital subraction angiography, DSA)分期、高血压、烟雾病家族史以及是否合并脑动脉瘤与再出血不相关。

结论： 成人出血型烟雾病再出血风险随着时间延长明显增加;年龄大于35岁患者再出血风险偏高。

缺血性和出血性卒中是烟雾病的主要临 床表现,虽然国人缺血型烟雾病发病比例要高 于出血型患者,但脑出血却是烟雾病患者死亡 的主要原因[1-2]。研究报道烟雾病脑出血的死亡 率为6.8%~28.6%[3-4]。降低再出血率是治疗出 血型烟雾病的关键。目前对手术是否能降低患者再出血风险仍有争论,很重要原因就是目前 对 出 血 型 烟 雾 病 自 然 病 史 尚 不 明 确 ,导 致 对 手 术疗效评价存在偏倚。国内关于出血型烟雾病 自 然 病 史 研 究 很 少 ,其 再 出 血 率 、再 出 血 时 间 分 布 、再 出 血 相 关 危 险 因 素 尚 不 明 确 。本 研 究 对 40例保守治疗的出血型烟雾病患者进行长达 10年以上跟踪随访研究,探讨其再出血特点和 相 关 危 险 因 素 。 

1. 对象与方法 

1 . 1 研 究 对 象:回 顾 1 9 8 5 年 1 月 - 2 0 0 7 年 1 2 月 首都医科大学附属北京天坛医院收治的115例成人 ( 年 龄 > 1 7 岁 )出 血 型 烟 雾 病 患 者 临 床 资 料 ,对 其中保守治疗的40例患者进行长期随访。烟雾 病诊断标准依据1997年日本制定的烟雾病诊 断 标 准 [ 5 ] 。所 有 患 者 的 脑 出 血 均 经 头 部 计 算 机 断层扫描(computed tomography,CT)证实。 排除首次表现为缺血症状,类烟雾病和烟雾病 综合征患者。

1.2 方法 :收集患者的基线资料,包括年龄、性 别 、烟 酒 史 、烟 雾 病 家 族 史 、是 否 合 并 动 脉 瘤 、 脑出血类型和高血压病史等。患者均门诊定期 复查,门诊复查项目主要是了解病史进展情况, 头部CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、计算机断层扫描血管造 影(computed tomography angiography, C T A )、磁 共 振 血 管 成 像( m a g n e t i c resonance angiography,MRA)及数字减影 血管造影(digital subraction angiography, DSA)等影像学检查评估脑血管情况。对于门 诊未定期复查患者采用电话随访方式,获取患 者生存状况和神经功能评估,重点关注卒中事件发生情况,记录首次出血和再次出血时间以 及致死性再出血。其中,年出血率为再出血次数 除以首次出血到再出血时总时间。随访终点:1 患者死于再出血或其他原因;2患者接受脑血 管重建术。神经功能评估采用改良的Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)评分。

 1.3 统计方法 :采用SPSS 19.0版本软件,用 率 描 述 计 数 资 料 ,计 量 资 料 符 合 正 态 分 布 ,用 ( )表示。以K-M生存分析统计分析累计再 出 血 率 和 生 存 曲 线 ,C o x 多 因 素 回 归 统 计 分 析再 出 血 和 预 后 不 良 危 险 因 素 。 

2 .结果

1 9 8 5 年 1 月 - 2 0 0 7 年 1 2 月 ,北 京 天 坛 医 院 共 计收治115例出血型烟雾病患者,其中40例保守 治疗的成人患者纳入本组研究。6例失访,34例总计随访398.7年，平均随访时间（11.7±4.6）年(2~27)年。患者首次出血时的平均年龄为  3 2 ± 8 )岁( 1 8 ~ 4 7 岁 ),男 女 比 为 1∶2 . 4 。脑 实 质 出血和脑室出血是最常见的两种首次出血类型 (表1)。 

在 随 访 的 3 4 例 患 者 中 ,1 5 例 累 计 出 现 2 1 次 脑再出血,平均每年出血率为5.3%。15例发生 再 出 血 患 者 首 次 出 血 平 均 年 龄 为( 4 2 ± 1 0 )岁 , 其中4例患者出现2次再出血,1例3次再出血。首 次 出 血 和 二 次 出 血 的 时 间 间 隔 最 短 2 年 ,最 长 为15年,平均时间间隔为8.6年,3例(18.7%)再 出血发生在首次再出血后的5年内,8例再出血 发生出血后的第6~10年,4例再出血发生在首 次出血后的10年以后,患者再出血时间间隔分 布详见图1。

随访前5年的年出血率为2.6%,随 访第6~10年的年出血率为6.4%,10年后的年出 血率高达7.9%,年出血率分布详见表2。再出血 K-M生存曲线见图2。 

15例再出血患者中,5例死于再出血,其中 1例 发 生 在 首 次 出 血 后 的 第 2 年 ,其 他 均 在 首 次 出血5年后(生存曲线见图3)。再出血多因素回 归分析显示性别、出血部位、DSA分期、高血压、 烟雾病家族史、合并颅内动脉瘤与再出血无明 显相关。年龄大于35岁(17例)的患者再出血风 险高于年龄小于35岁(17例)的患者(表3,图4)。 

3 .讨论 

脑再出血是成人出血型烟雾病致死和致残的重要原因,明确其自然病史和相关危险因素是客观评价治疗的关键。目前国内对于出血型烟雾病的长期自然病史研究很少。

本研究中, 我们长期随访观察了34例成人出血型烟雾病患 者,平均随访时间长达12年,15例患者出现脑再 出 血 ,其 中 5 例 死 亡 ,总 体 的 再 出 血 率 为 4 4 . 1 % , 国外报道再出血率最低为16%,最高为66%,与 之相比,我们的结果显示国内成人出血型烟雾 病的再出血风险相对处于高位,再出血也是患 者致死的最主要原因。结果反映出出血型烟雾 病患者的自然病史呈动态变化,随着随访时间 延长,患者的再出血风险逐渐增加。

既往研究显示出血型烟雾病的再出血时 间 分 布 不 一 。K O B A Y A S H I 等 [ 3 ] 报 道 首 次 出 血 后的前5年再出血风险与和后5年比无明显差异。 MOTOHIRO等[4]随访结果显示首次出血后的 前 6 年 再 出 血 风 险 较 高 。本 组 研 究 中 ,2 年 内 无 再 出 血 事 件 ,再 出 血 距 首 次 出 血 的 时 间 间 隔 分 布有两个高峰,分别为首次出血后的第5年和 10年。同时我们研究发现前5年的年再出血率为 2.6%,而10年后的年再出血率高达7.9%,提示 成人出血型烟雾病的年再出血风险随着随访 时 间 延 长 而 升 高 。基 于 上 述 的 结 果 ,为 更 加 客 观评价手术治疗出血型烟雾病疗效,10年及其 以上的随访很有必要。 

目 前 研 究 认 为“ 烟 雾 ”血 管 的 破 裂 和 合 并 微小动脉瘤是烟雾病发生脑出血的主要原因。 

然而,对于微小动脉瘤是否是再出血原因尚 不清楚。IWAMA等[6]报道了15例出血型烟雾 病 ,其 中 4 例 合 并 颅 内 动 脉 瘤 ,随 访 发 现 合 并 脑动脉瘤和发生再出血有一定相关性。然而,另一 项研究发现合并脑动脉瘤不是出血型烟雾病 的再出血危险因素[7]。本组研究中,仅有2例患 者首次出血造影发现合并颅内微小动脉瘤,单 因素和多因素分析均未发现动脉瘤与再出血相 关。此外,部分患者再出血位置发生变化,反映 出烟雾病患者出血点位置不是固定不变的,动 脉瘤出血以蛛网膜下腔出血最常见,与烟雾病 常见出血位置也不符合,这些结果显示动脉瘤 不是再出血的主要原因。

当然,并不是所有微小 动脉瘤均能通过DSA检查发现,对于首次出血 和二次出血均为蛛网膜下腔出血的患者,应仔 细排查是否合并脑动脉瘤。

早 期 发 现 再 出 血 风 险 相 关 危 险 因 素 是 治 疗 出血型烟雾病关键。多种危险因素和烟雾病再 出血有关,如年龄和MRI显示脑内微出血灶[8]。 TAKAHASHI等[9]发现后循环供应区出血再 出 血 风 险 高 。在 本 组 研 究 中 ,性 别 、高 血 压 、首 次出血部位、是否有烟雾病家族史与再出血无 明 显 相 关 ,而 年 龄 大 于 3 5 岁 以 上 的 患 者 再 出 血 风 险 要 高 于 年 龄 低 于 3 5 岁 患 者 。此 外 ,本 组 研 究 患 者 出 血 有 两 个 年 龄 高 峰 ,首 次 出 血 高 峰 为 30~40岁之间,再次出血年龄高峰在40~50岁之 间,这和再出血时间距首次出血的时间间隔分 布的两个高峰一致。

研究已证实高血压与自发性脑出血高度相 关[10],然而,高血压是否与烟雾病再出血相关目 前尚不明确。近年来的几项研究发现合并高血 压不增加烟雾病发生脑出血和脑再出血的风 险[11]。本组研究中,11%患者合并有高血压,统 计结果发现高血压不是再出血独立危险因素。 出血型烟雾病患者常常同时合并脑血流灌注不 足[12-13],适当血压对维持足量脑血流灌注十分 必 要 ,因 此 ,我 们 不 建 议 对 合 并 高 血 压 的 烟 雾 病患者采取过度降压治疗。 

本研究为单中心回顾性资料收集,入组样 本量不大;尽管多数随访患者在出现新的临床 症 状 后 能 及 时 完 成 C T 和 M R I 检 查 ,但 D S A 并 不是常规复查手段,因此我们的研究缺少影像 学客观证据来证实烟雾病血管发展和进展情况; 随访时间总体很长,患者时间住院时间跨度大, 很难做到患者定期来院复查,仍有少部分患者 后期出现失访,这些不足可能导致我们的研究 结果出现一定偏差。 

 研 究 ,可 以 发 现 国 内 成 人 出 血型烟雾病的自然病史是动态变化的,随着时 间 延 长 ,患 者 再 出 血 风 险 逐 渐 增 加 ,甚 至 在 首 发出血10年后,其脑再出血风险并未减低,反而 更高,对于年龄大于35岁的出血患者,其再出血 风险相对较高。临床医师在做外科干预决策时 应 充 分 考 虑 此 因 素 ,在 评 价 手 术 疗 效 上 ,1 0 年 以上的随访评估很有必要。 

本文来源：中国卒中杂志官网；本文原始链接：http://manu22.magtech.com.cn/Jweb_zzzz/CN/10.3969/j.issn.1673-5765.2017.11.005

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